Вопросы общей хирургии у пациентов с эпилепсией

1.1. Сбор анамнеза и осмотр у пациентов с эпилепсией

Эпилепсия приносит пациенту не только физические, но и психологические страдания, лимитирует его социальную активность. Особенностью диагностики эпилепсии является то, что диагноз практически полностью зависит от данных, которые сообщает пациент и/или свидетели приступа, результаты инструментального исследования (ЭЭГ, МРТ и другие) могут лишь подтвердить уже имеющуюся у врача гипотезу (за исключением тяжелых эпилептических синдромов детского возраста, когда существенное значение имеет морфология разрядов эпилептиформной активности на ЭЭГ). Тщательно собранный анамнез является краеугольным камнем корректной диагностики эпилепсии. Диагноз эпилепсии настолько правилен, насколько правильно собран анамнез [158], беседа с пациентом является самым информативным методом исследования. Не меньшее искусство требуется от врача также при проведении клинического осмотра. Ошибки и упущения в начале диагностического поиска позже приведут к неверной интерпретации полученных данных в соответствии с первоначальной ошибочной установкой. В то же время следует избегать избыточных и неинформативных инструментальных исследований (например, постоянные рутинные ЭЭГ у лиц зрелого и пожилого возраста с нечастыми приступами, реоэнцефалография, низкопольная МРТ и так далее). На их проведение требуется значительное время, финансовые и материальные затраты. Зачастую они не привносят ничего нового для постановки диагноза и назначения лечения [73]. Задержка постановки правильного диагноза в связи с проведением ненужных исследований может приводить к катастрофическим последствиям. Однако только опыт врача позволяет в каждом конкретном случае определить необходимость и достаточность тех или иных исследований.

Сбор анамнеза

Приступая к диагностике, врач прежде всего должен определить цель проводимых исследований. Целью опроса, прежде всего, является максимально точное восстановление картины внезапного, короткого и неожиданного приступа, который имеет яркую эмоциональную окраску, и может быть описан частично, нередко в искаженной манере, как самим пациентом, так и окружающими. К одной и той же цели можно прийти разными путями и воспользовавшись разными видами транспорта. Цели сбора анамнеза стандартные, а методика опроса индивидуальная. Она зависит от врача и медицинского учреждения, характерологических особенностей пациента (некомплаентность, беспечность, мнительность), его информированности о заболевании, общей культуры, успешности предшествующей терапии, влияния родственников и т. д.

Порой незначительные детали, которые случайно сообщил пациент, позволяют верифицировать эпилептический синдром. Эффективность взаимодействия врача с пациентом закладывается прежде всего при их первой встрече. Обстановка в кабинете должна быть комфортной. Необходимо предусмотреть места для лиц, сопровождающих пациента. Не должно быть отвлекающих факторов (телефонных звонков, стука в дверь, появления коллег и т.д.).

Пациент должен чувствовать, что доктор полностью сосредоточен на его проблемах, никуда не спешит, старается вникнуть во все детали. Задача врача не только дать возможность пациенту высказаться, но и не позволить обсуждать вопросы, уводящие от достижения целей сбора анамнеза. Таким пациентам целесообразно задавать конкретные вопросы, на которые можно ответить «да» или «нет». Задаваемые вопросы должны быть простыми, понятными, без профессиональной терминологии. Особенно это относится к детям. Чем старше ребёнок, тем больше у него возможности рефлексии, более развёрнутый рассказ о своих ощущениях. Немногословным пациентам целесообразно дать возможность высказаться, а затем начать задавать наводящие вопросы. Экономия времени на сборе анамнеза может привести к игнорированию деталей пароксизмального события, которые могут иметь ключевое значение для его правильной трактовки. Иногда необходимы повторные собеседования, перед которыми врач и пациент могут продумать интересующие их вопросы или вспомнить новые детали.

Очень важно при сборе анамнеза получать информацию от свидетелей приступов. Если их нет на приёме, то можно попросить пациента им позвонить, и выслушать их рассказ. Идеальным является опрос нескольких свидетелей одного и того же эпизода, что позволяет получить взаимодополняющие данные. Следует уточнить, видели ли они весь эпизод от начала до конца или только его часть. Для уточнения продолжительности приступа при расспросе необходимо привязать длительность эпизода к определенным событиям: сколько минут прошло до того, как родственники вызвали скорую помощь, позвали на помощь соседей, позвонили доктору и т. д. В ряде случаев свидетелей приступов следует просить «изобразить приступ», так как это помогает выявлять детали, недоступные при устном описании: асимметричная установка конечностей, изменение постурального тонуса и т. д. Выясняя мелкие детали произошедшего события, можно понять степень информированности и объективности. Сведения из первых уст намного более информативны, чем пересказ чужих слов. Опрос нескольких свидетелей приступов с одной стороны позволяет получить изначально больше «информации для размышления», с другой стороны данные могут быть противоречивыми, что ставит врача перед проблемой выбора достоверного источника. К полученным данным необходимо относиться критически. Порой эпизоды, происходящие с пациентом, подгоняются под установленный шаблон «эпилептических приступов» (так, как их представляет рассказчик), что может привести к трактовке неэпилептических приступов как эпилептических, фокальных – как генерализованных и т. д.

Критически необходимо относиться и ранее поставленным коллегами диагнозам. Порой профессионалы описывают приступы такими, какими они должны быть теоретически. Нередко ошибочный диагноз, основанный на неправильно собранном анамнезе, сопровождает больного годами, отдаляя начало адекватного лечения. Поставить правильный диагноз сложнее, чем опровергнуть неправильный. Это требует дальнейшего изменения схемы терапии, даже отмены антиприступных медикаментов (АПМ).

То же самое можно сказать и про собственные первоначальные умозаключения. Важен детальный опрос о наличии и характере приступов при каждой встрече с пациентом, а не просто автоматическое повторение ранее установленного диагноза. Некоторые детали, открывшиеся на повторных приемах, могут в корне поменять диагностическую и лечебную концепцию.

Описание пароксизмальных событий целесообразно собирать в виде описания конкретных эпизодов, а не «просто приступов». Лучше всего пациенты помнят последний приступ, на описании которого следует максимально сконцентрироваться. У пациента может быть несколько типов приступов, следовательно, необходимо вести опрос о последних приступах каждого типа.

Также важно описание первого приступа, который может отличаться от последующих эпизодов [136]. Очень важным является и описание наиболее тяжелого приступа, на основании чего можно оценить степень опасности приступов для жизни и здоровья пациента. Для каждого типа приступов необходимо выяснить регулярность, частоту, склонность к объединению в серии или кластеры.

Весьма полезной является видеофиксация приступов, выполненная родственниками пациента. Однако по ней сложно судить об уровне сознания, речевых нарушениях, ощущениях пациента.

В последние годы очень часто приступы фиксируются камерами видеонаблюдения (в магазинах, офисах, у входа в подъезд и так далее). При возможности следует попросить такие видеозаписи у службы охраны и продемонстрировать их врачу.

Упускание мочи или прикус языка во время приступа встречаются не только при эпилепсии, они могут быть у пациентов с психогенными приступами или обмороками.

Не следует ограничиваться описанием только самого приступа. Важно выяснить условия его возникновения, провоцирующие факторы, что ему предшествовало, и что развивалось после его завершения.

Ключевым вопросом для диагностики конкретного эпилептического синдрома являются условия возникновения приступов. Необходимо установить приуроченность приступов к бодрствованию или сну. При ночных приступах на каких стадиях сна (после засыпания, в середине ночи или перед пробуждением). В случае дневных приступов – утром после пробуждения, днём или вечером.

Необходимо определить характер деятельности пациента в момент возникновения приступов (отдых или работа, физическая или интеллектуальная нагрузка и т.д.).

Важно установление провоцирующих факторов. Наиболее частыми провокаторами приступов являются стресс, снижение дозы или отмена АПМ, менструация, лихорадка, прием алкоголя и депривация сна. В то же время другие провоцирующие факторы – физическая активность, усталость и гипервентиляция встречаются реже.

Подтверждение связи приступов с определенными стимулами может быть более информативным, чем описание самого пароксизма. Характер стимула является важнейшим диагностическим фактором. Например, признаками аноксических приступов являются регулярное возникновение «приступов» при виде крови или проведении инъекций, длительном стоянии, нахождении в жарких или душных помещениях, незначительных травмах. Напротив, мелькающий свет, как провокатор приступов, скорее говорит в пользу эпилептических приступов.

Для эпилепсии наличие продромальных состояний нехарактерно. Изменения поведения (возбудимость, сонливость, беспокойство) гораздо чаще предшествуют приступам мигрени, чем эпилептическим приступам, а ощущение голода и гипотермия характерны для гипогликемии.

Анализ ауры является необычайно важной задачей и должен проводиться максимально подробно. Ауры могут предшествовать не только эпилептическим, но и неэпилептическим пароксизмам – например, приступам мигрени и обморокам. При эпилептических приступах ауры чрезвычайно разнообразны – от трудноописываемых висцеральных ощущений до сложных сенсорных, моторных, или психосенсорных феноменов. К сожалению, описание ауры можно получить только «со слов больного». Это надо учитывать в случаях аггравации и симуляции, особенно, при принятии экспертного решения. Внешними признаками ауры могут быть внезапные, регулярно повторяющиеся изменения поведения: прекращение ранее начатой деятельности, озабоченный или сосредоточенный вид, испуг, плач. Данные феномены могут свидетельствовать о том, что приступ начинается не с моторных проявлений, как это кажется стороннему наблюдателю, а имеет предшествующую стадию.

Необходимо отделить длительность собственно приступа от длительности постиктальной комы, спутанности или сна, которые не являются продолжением приступа. По клиническим феноменам (паралич Тодда, афазия) и продолжительности постиктальной фазы можно судить о латерализации очага эпилепсии (очаг контралатерален параличу Тодда, левосторонний очаг при афазии) и тяжести приступов. Следует, впрочем, отличать постиктальную спутанность от истинной афазии. Данные симптомы служат подтверждением фокального характера приступов, описываемых окружающими как генерализованные.

В анамнезе жизни наиболее важной является история развития пациента. Необходимо выяснить, в каком возрасте ребенок начал ходить и говорить, какова была школьная успеваемость, уровень адаптации к школе, наличие когнитивных нарушений, освобождался ли от воинской службы, имеется ли высшее образование, какая профессия. На основании этого можно судить о физическом развитии и когнитивном статусе. Очень важно оценить влияние эпилепсии на качество жизни и личность пациента. Люди с активным образом жизни, сложных профессий в большей степени будут страдать от ограничений, накладываемых заболеванием, чем ведущие малоподвижный образ жизни.

Изучение личности пациента помогает установить его реакцию на болезнь, а также влияние болезни на становление личности. Социальный статус и уровень образования определяют понимание пациентом объяснений и советов врача. Необходимо уточнить, имеются ли у пациента проявления тревоги и депрессии, которые могут сопровождать эпилепсию [96]. Традиционно выявляют, имеются ли у пациента вредные привычки – курение, употребление алкоголя и наркотиков.

К сожалению, боясь вызвать социальное порицание, пациенты скрывают факт их употребления.

Следует изучить обстановку в семье и на работе пациента. Семья и коллектив могут оказывать существенную поддержку или служить источником дополнительных стрессов и проблем для пациента, а порой и для врача.

Необходимо выяснить, имелись ли приступы у кровных родственников. Однако в большинстве случаев пациенты могут лишь сообщить, что у их родственников когда-то «были приступы» клиническое значение которых трудно оценить. Также выставленный диагноз эпилепсии у родственников мог быть ошибочным. Наибольшее внимание необходимо уделять тяжелым или неизвестным заболеваниям в прошлом, менингиту, энцефалиту, фебрильным судорогам. В последнем случае крайне важными являются данные об их продолжительности, возможной латерализации, наличии какого-либо постиктального дефицита и уровне сознания во время приступов. Не следует считать, что различные пароксизмальные расстройства в прошлом, свидетельствуют о том, что наблюдающиеся в настоящее время у пациента приступы являются эпилептическими.

Очень важно выяснить, как у женщины протекали беременности и роды, как это влияло на течение болезни, менялась ли в тот период схема терапии, планируется ли последующая беременность. Пациентки очень внимательно относятся к рекомендациям врача, когда они касаются беременности и родов.

При сборе анамнеза заболевания врач должен учитывать мельчайшие детали. Следует выяснить возраст начала эпилептических приступов, их первые клинические проявления, изменения частоты и типа приступов, эпизоды статуса, периоды стагнации или ухудшения когнитивных и/или психических функций, наличие и результаты предшествующих обследований. Устанавливается динамика заболевания с учетом возрастной эволюции (включая периоды гормональных перестроек).

К сожалению, выясняя историю предшествующей терапии АПМ, врачу приходится сталкиваться с тем, что пациенты могут не помнить названия, дозировки, кратность и длительность приема, эффективность и побочные эффекты назначавшихся ранее препаратов. Необходимо выяснить, какие препараты оказались наиболее эффективными, имели минимальные побочные эффекты.

Архиважным является установление условий приёма АПМ, выяснения факторов, влияющих на их концентрацию в крови (недостаточность дозировки, нерегулярность приёма, частая рвота, некомплаентность пациента).

Некомплаентность пациентов с эпилепсией, выражающаяся в отказе от АПМ или их приеме в заведомо недостаточных дозах может повлечь за собой целый ряд серьезных нежелательных последствий. Опрос пациентов и изучение дневников приема лекарств малоэффективны для выявления единичных пропусков приема препарата, однако позволяют обнаружить такие важные аспекты некомплаентности, как игнорирование врачебных предписаний, использование заведомо неадекватных доз медикаментов, замена препарата аналогом и многое другое. Следует выяснить, не вызывали ли те или иные препараты аггравацию приступов.

Клинический осмотр

Клинический осмотр в дополнение к тщательно собранному анамнезу позволяет сузить область диагностического поиска и во многих случаях установить диагноз. В то время как ЭЭГ, нейровизуализация и лабораторные тесты дороги и могут быть инвазивными, квалифицированное физикальное обследование остается важным компонентом оценки пациента [73].

Исследование неврологического статуса является основным при клиническом осмотре пациентов с эпилепсией. При проведении осмотра больного спустя минуты или часы после приступа следует уделить особое внимание поиску постиктальных феноменов, таких, как паралич Тодда или афазия, имеющих существенное значение для локализации очага эпилепсии. Целью осмотра, проводимого через значительное время после приступа, является выявление перманентного неврологического дефицита, который может свидетельствовать о симптоматической этиологии эпилепсии и/или остром повреждении головного мозга. Диагностическую ценность имеют только бесспорные неврологические симптомы. Так называемая «рассеянная очаговая микросимптоматика» не является доказательством морфологического повреждения головного мозга. Следует обращать внимание на нарушения речи, а также признаки токсического воздействия лекарств: диплопия, нистагм, атаксия и тремор. Интерес представляет определение доминантного полушария. Пациенты с симптоматической эпилепсией, обусловленной структурным поражением головного мозга, чаще бывают левшами или амбидекстрами, чем страдающие идиопатической эпилепсией.

Нейрокожные синдромы зачастую являются важной диагностической находкой. Необходимо обращать внимание на дерматологические проявления туберозного склероза – очаги депигментации, участки «шагреневой кожи», фиброзные бляшки, а также на признаки синдрома Штурге—Вебера – плоские ангиомы на лице, располагающиеся в зоне иннервации тройничного нерва. Следует искать линейные невусы на лице, кожные признаки нейрофиброматоза и нарушения пигментации (например, синдром недержания пигмента, или гипомеланоз Ито).

Эпилепсия часто является основным проявлением целого ряда дизморфий, например, болезни Ангельмана, иногда встречается гемигипертрофия. Височная эпилепсия часто ассоциируется с асимметрией лица. Необычная форма или размер черепа могут быть признаком краниосиностоза, гидроцефалии, хронической субдуральной гематомы или арахноидальных кист.

При офтальмологическом обследовании следует обращать особое внимание на признаки отека диска зрительного нерва, а также наличие дефектов полей зрения, которые могут свидетельствовать об очаговом поражении головного мозга. Нарушение глазодвигательных функций нередко служит симптомом поражения ствола мозга, третьего или четвертого желудочков.

Наличие у больного нарушений сердечного ритма позволяет предположить кардиогенную природу приступов. Измерение артериального давления помогает в установлении этиологии приступов у пациентов с гипертензивной энцефалопатией.

Следует отметить, что в эпилептологии анамнез и клинический осмотр являются основой диагноза, а дополнительные методы исследования лишь подтверждают и уточняют его. Диагностику необходимо проводить, основываясь на нескольких клинических гипотезах, содержание которых гибко изменяется по мере установления новых фактов. Тщательно собранный анамнез и внимательный клинический осмотр позволяют сократить количество времени и ресурсов, затраченных на ненужные обследования, повысить эффективность диагностики и лечения.

1.2. Лабораторные анализы у пациентов с эпилепсией

Теоретически, целями проведения лабораторных исследований пациентам с эпилепсией являются скрининг скрытой патологии; диагностика заболевания и состояния пациента; контроль за динамикой патологического процесса; мониторинг эффективности лечения; прогноз течения заболевания.

Однако надёжные скрининговые методы обследования здоровых людей на предмет выявления потенциальных пациентов с эпилепсией в настоящее время в мировой практике не разработаны. Также, особенностью диагностики эпилепсии является превалирование данных анамнеза и клинического обследования, над результатами лабораторных исследований.

Практически, к лабораторным исследованиям, у пациентов с установленным диагнозом эпилепсии, прибегают для измерения концентрации антиприступных медикаментов (АПМ) в плазме крови и мониторинга возможных побочных эффектов терапии. Тем не менее, являясь вспомогательным методом диагностики эпилепсии, лабораторные анализы, являются неотъемлемой частью комплексной оценки состояния больного.

Практическому врачу, прежде всего, необходимо определиться с частотой выполнения лабораторных исследований, которая зависит от активности патологического процесса (хроническое или острое состояние); характера проводимой терапии (интенсивная терапия или постоянный приём препаратов); режима исследования («cito», дежурный или плановый режим).

Надёжность результатов исследований определяет степень доверия врача к работе лаборатории. Перед оценкой анализов необходимо выяснить насколько были соблюдены стандартные условия предлабораторного этапа. Сюда входят: подготовка пациента к исследованиям; забор биологического материала; соблюдение правил транспортировки и хранения биологического материала. Например, результаты биохимических тестов зависят от времени суток, что связано с секрецией гормонов и приемом пищи. Приём АПМ утром перед забором крови может привести к получению некорректных результатов анализа. Принимаемые лекарства могут воздействовать на аналитический процесс. Например, аскорбиновая кислота влияет на определение глюкозы редукционными методами. Физическая нагрузка приводит к росту концентрации H+, NH4+ и лактата в крови. Длительное наложение жгута вызывает локальную гипоксию и увеличение венозного давления, что приводит к выходу жидкой части плазмы и гемоконцентрации. Происходит повышение общего Ca, общего белка, Т4. Кровь для исследования не должна забираться из вены, в которую проводятся инфузии растворов, т.к. происходит изменение концентрации электролитов и глюкозы в зависимости от состава вводимой жидкости, наступает гемодилюция. Хранение цельной крови при комнатной температуре приводит к утилизации глюкозы клетками. Хранение крови в течение 8—12 часов до отправки в лабораторию может приводить к гемолизу, повышению активности эритроцитарных ферментов.

Необходимый уровень точности должен соответствовать клиническим целям, следовательно, невозможно и экономически не оправдано стремиться к максимальной точности результатов лабораторных исследований. Для каждого вещества устанавливается необходимая точность его определения. В связи с этим выделяются вещества, имеющие наилучшую гомеостатическую регуляцию, т.е. с наименьшей биологической вариацией. К ним относится Na+, Cl-, общий белок, К+, рН. Определение таких веществ требует наибольшей точности. Более высокая степень биологической вариации присуща веществам, участвующим в процессах анаболизма (глюкоза, холестерин). Максимальную биологическую вариацию имеют вещества, являющиеся конечными продуктами катаболизма (креатинин, мочевина, мочевая кислота), а также вещества, выделяющиеся из тканей (лактатдегидрогеназа, аминотрансфераза). К точности определения веществ этой группы предъявляются менее высокие требования.

Таким образом, перед оценкой результатов исследований, врачу необходимо получить от лаборатории информацию о способах подготовки пациента; взятии и хранении биоматериала; референтных значениях и допустимой погрешности для проводимых анализов.

Приступая к интерпретации результатов лабораторных исследований, необходимо сохранять к ним критическое отношение и исходить из того, что они свидетельствуют о вероятности того, что исследуемый процесс является нормальным или патологическим; в диапазоне нормальных значений, в течение суток происходят колебания; диапазон нормальных величин зависит от используемых методик и аппаратуры; результаты лабораторных исследований имеют аналитическую ошибку.

Скрининг в эпилептологии применяется для выявления врожденных и приобретенных метаболических нарушений. Анализируются вещества промежуточного метаболизма – полиненасыщенные жирные кислоты, кетоновые тела, мукополисахариды, аминокислоты, органические кислоты, пурины, пиримидины, ферменты лейкоцитов.

Рутинные лабораторные тесты направлены, в основном, на выявление инфекции, аллергии, патологии печени, почек, нарушений гемопоэза. Биохимический анализ крови позволяет выяснить, связаны ли судорожные приступы с гипогликемией, гипо- или гипернатриемией, гипо- или гиперкальциемией. Специальные тесты позволяют определить тиреотоксикоз, порфирию, интоксикацию свинцом или мышьяком. В некоторых случаях (менингит, энцефалит, ВИЧ, сифилис, вирусная патология) может производиться анализ ликвора [163]. Определение относительной плотности мочи производится для выявления почечной патологии.

Лабораторные анализы могут дать указание на потенциальное развитие жизнеугрожающих побочных эффектов, а также позволяют дополнительно обезопасить врача от судебного преследования, обусловленного развитием серьезных нежелательных реакций.

Лабораторный скрининг целесообразно проводить перед началом приема АПМ для выявления нераспознанных соматических заболеваний, нарушений метаболизма, отклонений в анализах, которые могут быть в дальнейшем ошибочно связаны с началом приема препарата.

При появлении клинических симптомов патологии печени, почек, нарушений гемопоэза, эксфолиативного дерматита анализы проводятся немедленно. Основной акцент в мониторинге лабораторных анализов делается на уровень печеночных ферментов и картину периферической крови. Необходим также обращать внимание на наличие лейкопении у пациентов, принимающих карбамазепин, и тромбопении у получающих вальпроаты. Однако необходимо учитывать, что незначительное повышение печеночных ферментов и умеренная лейкопения часто регистрируются у лиц, получающих АПМ. Таким образом, постоянный мониторинг анализов, помимо материальных затрат, может обернуться еще и гипердиагностикой побочных эффектов, что ведет к назначению все новых обследований или необоснованной отмене лечения.

При лечении эпилепсии важен не только подбор дозы, но и контроль за достижением необходимой плазменной концентрации (ПК) активного вещества. Определение концентрации АПМ необходимо для оптимизации лечения; профилактики приступов; предупреждения и выявления токсического действия; обнаружения низкого уровня препарата в крови. Принимаемая доза может оказаться недостаточной в силу различных причин (ускоренный метаболизм препарата в печени, усиленное выведение с мочой и т.д.). Однако препарат может эффективно работать при ПК ниже или выше нормативных значений. Следовательно, уровень ПК необходимо соотносить с клиническими данными, результатами лечения, побочными эффектами. Только клиническая картина может определить, можно ли выходить за границы стандартного диапазона в сторону повышения или понижения ПК. Учитывая то, что «кто умножает познания, умножает скорбь», нет смысла выполнять дорогостоящие анализы по определению ПК, если лечение проходит эффективно и отсутствуют побочные эффекты. Прибегать к данному исследованию необходимо не ради самой процедуры, а при необходимости принятия решения на изменение тактики лечения. Например, принимаемый АПМ в стандартной терапевтической дозе неэффективен; при срыве ремиссии, особенно в случае развития у пациента нехарактерного для него ранее тяжелого приступа [12]; в случае назначения или отмены препаратов, способных повлиять на метаболизм АПМ; появлении симптомов медикаментозной интоксикации; замене АПМ. Определённые изменения в состоянии организма пациента, влияющие на уровень ПК, также могут вызвать необходимость проведения анализов. Это период детства [127]; пубертатный период, сопровождающийся гормональной перестройкой, ускоренным метаболизмом; пожилой возраст, при котором, наоборот, снижается метаболизм, появляются коморбидные заболевания [23]; беременность (ускорение метаболизма, гормональная перестройка, увеличение массы тела) [16]; соматические заболевания (гипоальбуминемия, почечная и печёночная недостаточность, нейроэндокринные расстройства); употребление алкоголя и наркотиков [14].

Для контроля комплаентности, учитывая то, что пациент сам платит за данное исследование, этот анализ неэффективен [10]. Используемая в некоторых странах практика лабораторного контроля концентрации назначенного врачом препарата, и негативного санкционирования некомплаентного пациента, в России не имеет юридического обоснования.

ПК определяется после того, как пациент закончит титрацию, и концентрация препарата станет стабильной. Если измерять рано утром (до приема утренней дозы), концентрацию препаратов с коротким периодом полужизни, таких, например, как карбамазепин, вальпроаты или леветирацетам, то их концентрация может быть ниже референсных значений, что создает ошибочное впечатление о некомплаентности. Согласно общепринятой мировой практике, забор крови необходимо выполнять утром натощак, вначале до приема препарата, затем через 2 часа после его приёма.

АПМ нового поколения в виде пролонгированных форм обладают линейной фармакокинетикой, позволяющей удлинить абсорбцию, уменьшить колебания ПК. Практически нет необходимости в проведении мониторирования ПК при коррекции лечения.

В настоящее время, титрование АПМ остается, в основном, эмпирическим. Зачастую, пациенты в ремиссии имеют более низкие уровни АПМ, чем те, у кого продолжаются приступы. Это говорит о существовании, так называемого, потолочного уровня, выше которого ремиссия маловероятна и дальнейшее титрование не имеет смысла, требуется изменение схемы лечения [67].

Мониторинг АПМ у детей с эпилепсией требует многократного посещения клиники для забора крови. В настоящее время внедряется забор высушенного пятна крови с последующим анализом методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии [122].

В настоящее время никакие постиктальные лабораторные показатели не могут окончательно доказать или исключить диагноз эпилептического приступа. Постиктальный анализ крови необходим для выявления причины приступов из-за эндокринной, метаболической, токсической или инфекционной этиологии. Лабораторные анализы используются для выявления пациентов, которые подвержены риску развития таких осложнений, таких как рабдомиолиз, острая почечная недостаточность, кардиомиопатии. Анализ на пролактин, обладает высокой специфичностью, умеренной чувствительностью; позволяет дифференцировать эпилептические приступы от психогенных неэпилептических приступов у взрослых и подростков. Полезность теста ограничивается необходимостью получения крови через 10—20 минут после эпизода [81]. Повышение уровня креатинкиназы характерно после тонико-клонических приступов; имеет высокую специфичность и умеренную чувствительность. Метаболическими маркерами являются аммиак и лактат [134].

В настоящее время начинает использоваться анализ гематологических показателей у пациентов, получавших кетогенную диету. У пациентов с резистентной эпилепсией кетогенная диета повышает уровень гемоглобина, гематокрита и сывороточного витамина В12 [110].

Учитывая высокую частоту сексуальной дисфункции и неудовлетворенности половой жизнью у мужчин с рефрактерной фокальной эпилепсией, актуальным является контроль гормонального фона, который, как правило, не связан с приёмом АПМ [114].

Проведение лабораторных обследований пациентам с эпилепсией требует существенных материальных затрат. Многие виды анализов выполняются только в коммерческих лабораториях за счёт денежных средств пациентов. Однако расходы на лечение пациентов с тяжелыми побочными эффектами АПМ могут значительно превысить затраты на проведение лабораторного скрининга.

Лабораторные исследования у пациентов с эпилепсией способствуют выявлению скрытого патологического процесса; характеризуют состояние пациента; влияют на постановку диагноза и характер лечения; имеет прогностическое значение. Проведение данных исследований без определенных целей является неэффективным.

Пациенты, не предъявляющие активных соматических жалоб, в отличие от пациентов из группы высокого риска, не нуждаются в более углубленных лабораторных обследованиях.

Тем не менее, врачу, при наличии показаний, необходимо тщательно провести лабораторные исследования, в целях принятия решения на изменение тактики лечения и предотвращения драматических осложнений медикаментозной терапии.

1.3. Электроэнцефалография у пациентов с эпилепсией

ЭЭГ исследования различаются по месту проведения (стационарно или амбулаторно), методики (с видеозаписью или без неё), продолжительности процедуры (кратковременно или длительно), времени суток проведения (днём, ночью, круглосуточно), с провокацией или без провокации приступов.

Врачу приходится делать сложный выбор. На одном полюсе находятся методы дешевые, но малоинформативные, на другом – дорогие, но более информативные, при этом дорогие методы не дают 100% гарантию выявления патологии.

Ситуация аналогична поиску раковых клеток в биоптате. Если клетки найдены, то диагноз установлен, если не найдены, это ещё не значит, что отсутствует онкология. Опухоль могла быть расположена в нескольких миллиметрах от места взятия биоптата.

С необходимостью осуществления ЭЭГ сталкиваются не только неврологи, но и врачи других специальностей, так как эпилептические приступы могут быть при многих заболеваниях.

Практическому врачу не стоит уповать на ночной ЭЭГ-видеомониторинг как на истину в последней инстанции. Зарегистрировать в ночь проведения эпилептиформную активность не всегда удаётся, а каждая последующая ночь обследования обычно должна быть дополнительно оплачена. Также вероятность обнаружения эпилептиформной активности зависит от формы эпилепсии. Например, если приступ случается раз в год (или реже) в рамках «эпилепсии неизвестной этиологии», то и мониторинг, скорее всего, не выявит эпилептиформной активности.

Обнаружение фокальной эпилептиформной активности укладывается в формальную логику практического врача. Чем чаще происходят данные приступы, тем больше вероятность их обнаружения. Но данное правило не является абсолютным.

Преимущества рутинной ЭЭГ.

Основными преимуществами рутинной ЭЭГ являются малая продолжительность, относительно невысокая цена, доступность во многих лечебных учреждениях, большее количество подготовленных специалистов. Имеются стандартные рекомендации по проведению данного исследования [22].

ЭЭГ с депривацией сна имеет те же преимущества, что и рутинная ЭЭГ, информативна у пациентов с ювенильными формами генетических (идиопатических) генерализованных эпилепсий [21], однако доставляет пациентам существенный дискомфорт и недостаточно информативна. Аргументами в необходимости проведения исследования ЭЭГ после депривации сна у пациентов с фокальными формами эпилепсии являются следующие: генетическая генерализованная эпилепсия может мимикрировать под фокальную эпилепсию, что может привести к неправильному диагнозу; более простое и дешевое исследование по сравнению с ночным ЭЭГ-видеомониторингом и амбулаторным ЭЭГ-мониторингом; возможность спровоцировать эпилептиформную активность у пациентов с ФЭ [27].

Недостатки рутинной ЭЭГ.

Недостатком рутинной ЭЭГ является малая информативность. Согласно M. Brodie и S. Schachter, информативность рутинной ЭЭГ у взрослых не превышает 50% [55]. Общими тенденциями при проведении рутинной ЭЭГ являются высокий процент невыявления эпилептиформной активности; выявление эпилептиформной активности находится формная активность у пациентов, имеющих более частые приступы.

По всей видимости, это связано со случайным характером обнаружения эпилептиформной активности при кратковременной записи ЭЭГ в условиях бодрствования пациента.

Преимущества ночного ЭЭГ-видеомониторинга.

Ночной ЭЭГ-видеомониторинг более информативен, чем рутинная ЭЭГ [7, 82] и является «золотым стандартом» для диагностики эпилептических приступов во время сна. ЭЭГ-видеомониторинг является безопасным и даёт важную клиническую информацию более чем у 80% пациентов [99]. По мнению некоторых авторов, в видеомониторинге ЭЭГ нуждается от 5 до 30% пациентов [76]. Данный метод позволяет установить взаимосвязь между клиническими признаками и электроэнцефалографическими данными [117]. Большая продолжительность непрерывной записи позволяет распознать специфические нарушения, которые не проявлялись в процессе менее продолжительной процедуры. Имеется большая вероятность выявления разрядов эпилептиформной активности. Охватываются все стадии сна – продолжительный период бодрствования, состояние дремоты, ночной сон и момент пробуждения. Эпилептиформная активность во время сна выявляется чаще, чем при бодрствовании, так как во сне угасает десинхронизирующее влияние коры головного мозга.

Сопоставляя эпилептиформную активность на ЭЭГ с зафиксированными на видео движениями пациента, врач может отличить эпилептические приступы от неэпилептических, выявить двигательные и иные артефакты [46, 145].

С помощью ночного ЭЭГ-видеомониторинга можно регистрировать миоклонические абсансы [17]. ЭЭГ-видеомониторинг позволяет дифференцировать «парасомнии» и эпилептические приступы [4, 13, 28].

Некоторые авторы считают умеренной надежность ЭЭГ-видеомониторинга для диагностики психогенных неэпилептических приступов [45].

Недостатки ночного ЭЭГ-видеомониторинга.

Недостатками являются длительность обследования (10 ч и более), очень высокая цена, недоступность во многих лечебных учреждениях, малое количество подготовленных специалистов. Некоторые авторы отмечают временное выпадение волос после длительного ЭЭГ-видеомониторинга у 2% обследованных пациентов [132]. ЭЭГ-видеомониторинг не всегда регистрирует эпилептическую активность в межприступный период [141].

Двигательные и миографические артефакты могут способствовать отсутствию иктальных ЭЭГ-паттернов в момент эпилептического приступа, скальпная ЭЭГ малоинформативна в интериктальный период [18]. Возможна неправильная интерпретация полученных результатов.

Преимуществами длительного (от 2 до 6 ч) мониторинга ЭЭГ с регистрацией дневного сна являются проведение в комфортных амбулаторных и привычных пациенту условиях, бóльшая информативность по сравнению с рутинной ЭЭГ.

Недостатками являются большая цена, возможная необходимость прибегать к употреблению седативных средств, не всем пациентам удаётся заснуть днём на несколько часов, при многочасовом исследовании утомительно долго находиться в изоляции.

Идеальным для проведения дневного мониторинга является тот случай, когда у пациента имеются приступы днём примерно в одно и то же время. ЭЭГ с депривацией сна и дневная ЭЭГ бесполезны для диагностики у пациентов с ночными эпилептическими приступами, не имевших дневных приступов [50].

Преимущества и недостатки суточного ЭЭГ-мониторинга. Суточный мониторинг ЭЭГ (холтеровское ЭЭГ-мониторирование) продолжительностью от 18 ч и более позволяет провести исследование в процессе повседневной жизнедеятельности пациента, учитывает воздействие естественных раздражителей [6]. Минусами являются очень высокая цена, длительное обследование. Суточный мониторинг ЭЭГ в домашних условиях может дополняться использованием видеозаписывающей аппаратуры. Однако приступы не всегда удаётся заснять, так как они могут быть краткими, и видеокамера не успевает их зафиксировать [89].

Несмотря на то что длительный амбулаторный ЭЭГ-мониторинг дешевле ЭЭГ-видеомониторинга, он не позволяет соотнести данные ЭЭГ с двигательной активностью пациента, а также при его проведении часто возникают артефакты [5].

При многосуточном ЭЭГ-мониторировании выполняются ЭЭГ, ЭМГ, ЭКГ, регистрация экскурсии грудной клетки, брюшной стенки с одновременным ведением видеозаписи. Всё это позволяет осуществить полноценный мониторинг за состоянием пациента в домашних условиях. Среди недостатков – высокая цена, недоступность во многих лечебных учреждениях, малое количество подготовленных специалистов.

В некоторых случаях для постановки правильного диагноза недостаточно проведения многочисленных и продолжительных записей ЭЭГ. Необходимо отслеживать катамнез [15].

Скальпная ЭЭГ.

Скальпная ЭЭГ даже в момент приступов может не выявлять эпилептогенные очаги в глубине полушарий. В подобных случаях необходимо применение инвазивных электродов (сфеноидальных, назофарингеальных, внутримозговых и т.д.), используемых при проведении прехирургического обследования в случае неэффективности медикаментозной терапии [8].

Провокация приступов.

Некоторые авторы предлагают с целью провокации приступов при проведении ЭЭГ-видеомониторинга за 1—4 недели в домашних условиях снижать дозировку применяемого АПМ [168]. Некорректно назначенные АПМ также могут аггравировать приступы [12].

Полученные в наших исследованиях [27] данные позволяют сделать следующие выводы.

1. Рутинная ЭЭГ, как и ночной ЭЭГ-видеомониторинг, не всегда выявляют эпилептиформную активность.

2. Вероятность обнаружения эпилептиформной активности выше при ночном ЭЭГ-видеомониторинге, чем при рутинной ЭЭГ, очевидно, вследствие того, что при нём бóльшая продолжительность записи, а также производится запись во время ночного сна.

3. В связи со случайным характером обнаружения эпилептиформной активности при записи ЭЭГ, вероятность выявления эпилептиформной активности не имеет прямой корреляции с частотой приступов.

4. Вероятность обнаружения эпилептиформной активности зависит от формы эпилепсии.

Современное состояние эпилептологии выдвигает повышенные требования к качеству диагностики. Чем сложнее исследование, тем выше требования к уровню эксперта. Идеальным вариантом является тот случай, когда лечащий врач, знакомый с историей болезни пациента, интерпретирует полученные данные.

Нет необходимости проводить рутинную ЭЭГ, если врач, при отсутствии на ней эпилептиформной активности, всё равно направит пациента на ночной ЭЭГ-видеомониторинг. Необходимо постепенно замещать рутинную ЭЭГ ночным ЭЭГ-видеомониторингом.

Дальнейшие научные исследования не должны ограничиваться только изучением проявлений эпилептиформной активности на ЭЭГ. Необходим поиск её материального субстрата на молекулярно-генетическом уровне.

1.4. Нейровизуализация у пациентов с эпилепсией

Нейровизуализация является одним из основных условий диагностики эпилепсии. Нейровизуализация – совокупность методов, основанных на различных физических свойствах, обеспечивающих неинвазивное получение послойных изображений тканей организма, в том числе и головного мозга.

Существуют различные методы нейровизуализации: структурные – компьютерная томография (КТ), МРТ; и функциональные – протонная магнитная резонансная спектроскопия (Н1-МРС), позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ).

Всем пациентам с эпилепсией показано проведение нейровизуализационного исследования хотя бы однократно на протяжении болезни. При дебюте фокальной эпилепсии (ФЭ) это исследование является неотложной мерой.

Считается, что при чётко клинически очерченных эпилептических синдромах, имеющих характерную ЭЭГ и относящихся к генетическим формам эпилепсии (ДАЭ, ЮМЭ, роландическая эпилепсия), проведение рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) или МРТ необязательно. Однако исследование провести всё же следует, особенно при малейшем сомнении в диагнозе. Длительное персистирование приступов не является отводом от исследования, поскольку в таком случае можно пропустить, например, доброкачественные глиальные опухоли, на протяжении десятилетий проявляющиеся только эпилептическими приступами или протекающие субклинически.

Показаниями к неотложному проведению нейровизуализации у пациентов с эпилепсией являются состояния, при которых эпилептический приступ может быть проявлением процессуального поражения головного мозга:

– впервые в жизни возникший эпилептический приступ, содержащий фокальные паттерны;

– очаговая неврологическая симптоматика, изменения когнитивных и психических функций в сочетании с приступами;

– возникновение приступа после ЧМТ, гипертонического криза, на фоне инфекционного заболевания;

– наличие онкологического заболевания в анамнезе;

– предшествующая терапия антикоагулянтами и эстроген-гестагенными препаратами;

– возраст старше 40 лет;

– нарастание выраженности имевшейся очаговой симптоматики;

– нарастание степени психических расстройств;

– появление нового типа эпилептических приступов;

– длительное постиктальное нарушение сознания.

Обнаружение морфологического дефекта головного мозга составляет основу для этиологического диагноза ФЭ, позволяя констатировать её структурную этиологию. Как правило, когда такой дефект обнаружить не удалось, можно говорить лишь об эпилепсии «неизвестной этиологии». Применение методов диагностики, обладающих более высокой, чем МРТ, разрешающей способностью, позволит перевести большинство неизвестной этиологии форм в разряд структурных. К сожалению, в настоящее время ситуация далека от идеальной: не менее половины всех случаев фокальной эпилепсии являются формами с неизвестной этиологией. Стандартные общедоступные методики МРТ-исследования имеют ограниченные возможности в обнаружении микродисгенезий и микроструктурных изменений головного мозга другого генеза, как предполагается – ведущих причин ФЭ неизвестной этиологии. В ряде случаев эпилептогенные очаги могут быть МР-негативными как вследствие технических ограничений метода, так и вследствие неправильной трактовки обнаруженных изменений врачами [60]. Кроме того, обнаруженный структурный дефект, даже относящийся к «эпилептогенным», не всегда является причиной эпилепсии.

Структурные методы нейровизуализации

Методом выбора для исследования структуры мозга у пациентов с эпилепсией является МРТ, позволяющая выявить изменения, недоступные для обнаружения при помощи рентгеновской компьютерной томографии (РКТ). У четверти из числа обследованных пациентов при негативном результате РКТ-исследования локальные изменения в веществе головного мозга обнаруживаются при проведении МРТ.

Рентгеновская компьютерная томография имеет преимущество относительной доступности и невысокой стоимости. РКТ позволяет выявлять опухоли, ишемические и геморрагические очаги, абсцессы, артериовенозные мальформации, большие аномалии мозга.

В отличие от МРТ, рентгеновская компьютерная томография более чувствительна в отношении внутримозговых кальцификатов и повреждений костей черепа, но одновременно предоставляет недостаточно достоверную информацию о базальных, медиобазальных, периорбитальных отделах мозга, а также о структурах задней черепной ямки, поскольку располагающиеся поблизости костные структуры создают обилие артефактов.

МРТ имеет существенно большую разрешающую способность, чем РКТ, позволяя получить более чёткое разграничение серого и белого вещества головного мозга и изоденсивных мозговому веществу патологических образований. Одновременно МР-изображения менее подвержены искажениям за счёт отображения костных образований и мягких тканей. Как сказано выше, МРТ является методом выбора при эпилепсии, поскольку позволяет визуализировать мелкие очаги повреждения в медиобазальных отделах, выявить атрофию гиппокампа, кортикальные дисплазии и аномалии нейрональной миграции и другие незначительной величины дефекты мозга, опухоли низкой плотности, очаги лейкоареоза и демиелинизации. Использование режима магнитно-резонансной ангиографии даёт возможности выявлять стенозы, окклюзии и аномалии сосудов мозга, артериовенозные мальформации и аневризмы.

Оптимальным является использование томографов с высокой разрешающей способностью, поскольку современные аппараты позволяют выполнять косые коронарные срезы с толщиной 1,5 мм и менее, необходимые, например, для детальной визуализации области гиппокампа, для дифференциации сосудистого поражения и энцефалита. Программа МРТ-исследования должна быть индивидуальной для каждого больного.

Как известно, одна из наиболее распространённых форм фокальной эпилепсии, составляющей до 40% всех форм эпилепсии детей и 60% всех форм эпилепсии у взрослых, – эпилепсия с локализацией эпилептогенного фокуса в амигдало-гиппокампальной зоне височной доли, которая в силу особенностей анатомо-функциональной организации по праву считается одной из наиболее эпилептогенных зон мозга. Преобладающей причиной поражения этой области по современным представлениям является атрофия и склероз завитка гиппокампа (аммонова рога), выявление которых не всегда возможно даже при использовании МРТ и зачастую требует прицельного исследования и использования высокоразрешающих методов нейровизуализации.

Только в случае установления анатомо-электро-клинической корреляции фокальные изменения, выявленные при РКТ или МРТ, могут указывать на этиологию эпилепсии. При отсутствии совпадения клинической картины приступа, локализации очага патологической активности по данным ЭЭГ и очаговой нейровизуализационной патологии мозга, последняя может оказаться случайной находкой.

При оценке взаимосвязи эпилепсии с выявленным структурным поражением следует учитывать закономерности распространения эпилептического возбуждения в ЦНС. Так, например, распространение возбуждения в переднем направлении из иктального фокуса, расположенного в затылочной коре, часто приводит к формированию лобной, реже – височной или теменной эпилепсии, содержащей как клинические, так и ЭЭГ-паттерны этих заболеваний. Иногда лишь длительный многодневный ЭЭГ-мониторинг позволяет обнаружить первичный иктальный фокус, что важно учитывать для хирургического лечения эпилепсии.

При явной клинической картине резистентной фокальной эпилепсии и отсутствии находок на МРТ, помимо стандартного режима, необходимо применять эпилептологический протокол обследования высокого разрешения, с использованием более тонких срезов, дополнительных режимов усиления сигналов и обработки изображения [1].

С другой стороны, при катастрофических эпилепсиях патологические изменения на МРТ могут нарастать очень быстро. Например, первоначальные результаты сканирования могут быть нормальными, но на снимках, выполненных позже, может быть обнаружен очаговый отёк коры головного мозга с последующей генерализованной атрофией.

Функциональные методы нейровизуализации

В настоящее время активно внедряются функциональные методы нейровизуализации, (протонная магнитная резонансная спектроскопия (Н1-МРС); двух-фотонная эмиссионная компьютерная томография; однофотонная эмиссионная компьютерная томография), позволяющие изучить некоторые аспекты патогенеза эпилепсии у конкретного пациента. При эпилепсии они, как правило, используются у пациентов с фармакорезистентными формами при подготовке к операции либо для уточнения зоны наложения интракраниальных инвазивных электродов. Однако использование данных методов ограничено их высокой стоимостью, сложностью производства радиофармпрепаратов и недостаточно накопленным опытом в трактовке результатов [2].

В настоящее время благодаря совершенствованию диагностики всё больше форм эпилепсии «с неизвестной этиологией» переходят в разряд структурных и/или генетических.

Тем не менее не следует забывать о принципе «post hoc non est propter hoc» – не все структурные изменения, выявленные при нейровизуализации, являются причиной эпилепсии [39].

Нейровизуализация у пациентов с эпилепсией требует системного подхода и не может исчерпываться одним, пусть и высокоинформативным, методом.

Помимо дальнейшего совершенствования технических методов для диагностики эпилепсии необходим существенный прогресс в нашем понимании этиологии, патогенеза и особенностей клинического течения данного заболевания.

2.1. Пути введения антиприступных медикаментов в организм

При проведении хирургической операции пациенту с эпилепсией приходится использовать различные пути доставки лекарственных средств. Здесь может быть ингаляционный наркоз, внутривенные вливания, пероральный приём препаратов и т. д.

Какой-то период, после операции на ЖКТ, невозможен приём таблетированных АПМ, следовательно, необходимо предусмотреть иной путь введения АПМ.

Имеются следующие пути введения лекарственных средств.

1. Энтеральные (через пищеварительный тракт)

– Пероральный (внутрь, через рот)

– Сублингвальный (под язык)

– Трансбуккальный (через слизистую щеки)

– Ректальный (через прямую кишку)

2. Парентеральные (минуя пищеварительный тракт)

Инъекционные

– Внутрикожный

– Подкожный

– Внутримышечный

– Внутривенный

– Внутриартериальный

– Субарахноидальный

– Внутрисердечный

– Внутрикостный

Неинъекционные

– Ингаляционный

– Накожный

– На видимые слизистые оболочки (интраназальный, конъюнктивальный)

– В естественные полости (в суставную сумку, в плевральную, перитонеальную, гайморовы полости, в полость мочевого пузыря и матки, в наружное ухо).

Разумеется, данная классификация может расширяться по другим основаниям. Например, при операциях на ЦНС может быть эпидуральное введение (инъекция в эпидуральное пространство), интрацеребральное введение (инъекция непосредственно в мозг), интравентрикулярное введение (инъекция в желудочки мозга).

Основаниями для классификации могут быть и места введения, например, не перечисленные выше, интраназальное введение, введение в костный мозг, введение в брюшную полость интракавернозное введение (в основание полового члена), ородисперсное введение (через рот, но не попадая в желудочно-кишечный тракт), экстраамниотическое введение (в пространство между плодными оболочками и эндометрием внутри матки).

Каждый из этих способов имеет свои преимущества и недостатки.

Пероральный путь введения лекарств

Лекарство вначале попадает в желудок и кишечник, где происходит его всасывание в систему воротной вены. Далее с током крови лекарство поступает в печень, затем в нижнюю полую вену, правые отделы сердца и, наконец, малый круг кровообращения. Пройдя малый круг лекарство по легочным венам достигает левых отделов сердца и, с артериальной кровью, поступает к тканям и органам-мишеням.

Достоинства:

– Простота применения лекарств.

– Применение лекарств в нестерильном виде.

– Разнообразие лекарственных форм (порошки, таблетки, пилюли, драже, микстуры)

– Наиболее физиологический метод введения лекарственного вещества.

– Не требуется специально обученный персонал для введения.

Недостатки:

– Зависимость действия от возраста, состояния организма, съеденной пищи, принятых других лекарств, индивидуальной чувствительности, патологических состояний организма.

– Медленное и неполное всасывание в пищеварительном тракте.

– Невозможно применять в раннем детском возрасте, при рвоте, бессознательном состоянии больного. нарушении акта глотания, отказе больного принимать лекарства, опухоли (стриктуре) пищевода, массивных отёках.

– Невозможность применять в экстренных случаях.

– Невозможность применять при некоторых заболеваниях ЖКТ.

– Медленное поступление лекарственного вещества в системный кровоток.

– Скорость всасывания непостоянна и зависит от наличия пищи в ЖКТ, его моторики (если моторика снижается, скорость всасывания падает).

– На принятые внутрь лекарственные средства воздействуют ферменты желудка и кишечного сока, метаболические ферментные системы печени, которые разрушают часть вещества еще до того, как оно проникнет в системный кровоток.

– Невозможно применять лекарства, которые плохо всасываются в ЖКТ или разрушаются в нем.

– Некоторые лекарственные средства могут вызвать язвенное поражение ЖКТ (кортикостероиды, салицилаты).

Ректальный путь введения лекарств

При данном методе введения всасывание лекарства осуществляется в систему верхней, средней и нижней геморроидальных вен. Из верхней геморроидальной вены оно попадает в систему воротной вены и проходит через печень, после чего оно поступает в нижнюю полую вену. Из средней и нижней геморроидальных вен лекарство поступает сразу в систему нижней полой вены, минуя печень.

Достоинства:

– Часть лекарства избегает метаболизма в печени, сразу поступая в системный кровоток.

– Можно использовать у пациентов с рвотой, стриктурами пищевода, массивными отеками, нарушением сознания.

– На лекарство не действуют пищеварительные ферменты.

Недостатки:

– Данный путь введения может не нравиться или чрезмерно нравиться пациенту.

– Возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки.

– Ограниченная поверхность абсорбции.

– Непостоянная скорость всасывания и степень всасывания лекарственного средства.

– Зависимость абсорбции от наличия фекальных масс в кишке.

– Требуется специальное обучение пациента и медперсонала технике введения.

Сублингвальный (под язык) и суббукальный (в полость между десной и щекой) путь введения лекарств

Лекарство всасывается в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступает в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого лекарство доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью поступает к органам мишеням.

Достоинства:

– На лекарство не действуют пищеварительные ферменты желудка и кишечника.

– Лекарство полностью избегает первичного печеночного метаболизма, поступая сразу в системный кровоток.

– Быстрое начало действия, возможность управлять скоростью всасывания лекарства (за счет посасывания или разжевывания таблетки).

– Действие лекарства можно прервать, если лекарство выплюнуть.

Недостатки:

– Можно вводить только высоко липофильные вещества или вещества с высокой активностью, т.к. площадь абсорбции ограничена.

– Избыточное выделение слюны при рефлекторной стимуляции механорецепторов полости рта может спровоцировать заглатывание лекарства.

Внутривенный путь введения лекарств

Лекарство непосредственно вводится в системный кровоток (нижнюю или верхнюю полые вены).

Достоинства:

– Непосредственное введение лекарства в кровь и практически мгновенное развитие эффекта.

– Высокая точность дозирования.

– Можно вводить вещества, которые обладают раздражающим действием или являются гипертоническими растворами (в количестве не более 20—40 мл).

– Можно вводить вещества, которые разрушаются в ЖКТ.

–

Недостатки:

– Невозможно вводить масляные растворы, эмульсии и суспензии, если они не прошли специальной обработки.

– Очень сложная техника манипуляции, которая требует специально обученного персонала.

– В органах с хорошим кровоснабжением могут создаваться токсические концентрации вещества в первые минуты после введения.

– Возможно инфицирование и воздушная эмболия при неправильной технике.

Внутримышечный путь введения лекарств

Абсорбция лекарства происходит в систему полых вен. При внутримышечном введении лекарство всасывается менее полно, по сравнению с внутривенным введением, но лучше, чем при пероральном применении.

Достоинства:

– Можно вводить масляные растворы и эмульсии, а также депо-препараты, которые обеспечивают сохранение эффекта несколько месяцев.

– Сохраняется высокая точность дозирования.

– Можно вводить раздражающие вещества, т.к. ткани мышц не содержат много рецепторов.

Недостатки:

– Требуется специально обученный персонал для выполнения инъекции.

– Возможно повреждение сосудисто-нервных пучков при выполнении инъекции.

– Невозможно удалить депо-препарат, если требуется прекращение лечения.

Подкожный путь введения лекарств

Лекарство всасывается в систему полых вен.

Достоинства:

– Эффект сохраняется дольше, чем при внутривенном или внутримышечном введении этого же лекарства.

– Можно вводить лекарства, которые разрушаются в ЖКТ.

Недостатки:

– Всасывание происходит достаточно медленно из-за низкой скорости кровотока. Если периферическое кровообращение нарушено, то эффект может не развиться вообще.

– Нельзя вводить вещества, которые обладают раздражающим действием и сильные сосудосуживающие средства, т.к. они могут вызывать некроз.

– Риск инфицирования раны.

– Требуется специальное обучение пациента или помощь персонала.

Интратекальный (под оболочки мозга – субарахноидально или эпидурально) путь введения лекарств

Достоинства:

– Создается высокая концентрация лекарства в тканях мозга и ликворе.

– Можно вводить средства, которые не проникают через ГЭБ.

Недостатки:

– Чрезвычайно сложная техника инъекции.

– Риск травмы тканей мозга и перепадов внутричерепного давления.

– Невозможно обеспечить введение неистинных растворов (суспензий, эмульсий).

Ингаляционный путь введения лекарств

Глубина введения аэрозолей зависит от величины частиц. Частицы диаметром более 60 мкм оседают в глотке и проглатываются в желудок. Частицы диаметром 40—20 мкм проникают в бронхиолы, а частицы диаметром 1 мкм достигают альвеол. Лекарство проходит через стенку альвеолы и бронхов и попадает в капилляры, затем с током крови поступает в левые отделы сердца и, по артериальным сосудам, доставляется к органам мишеням.

Достоинства:

– Быстрое развитие эффекта в связи с хорошим кровоснабжением и большой поверхностью абсорбции (150—200 м2).

– В случае заболевания дыхательных путей лекарство доставляется непосредственно в очаг поражения и можно уменьшить вводимую дозу лекарства и, следовательно, вероятность развития нежелательных эффектов.

Недостатки:

– Необходимо использовать специальные ингаляторы для введения лекарственного вещества.

– Требуется обучение пациента синхронизации дыхания и ингаляции лекарства.

– Нельзя вводить лекарства, оказывающие раздражающее действие или вызывающие бронхоспазм.

Трансдермальный путь введения лекарств (аппликация на кожу лекарственного вещества)

Достоинства:

– Можно обеспечить длительное и равномерное поддержание концентрации лекарственного вещества в организме за счет его медленной абсорбции.

– Лекарственное вещество всасывается через кожу в систему нижней или верхней полой вены минуя печень и не подвергаясь в ней первичному метаболизму.

Недостатки:

– Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарства (зависит от места аппликации и вида лекарственной формы).

– Можно вводить только высоко липофильные вещества.

Наиболее распространёнными путями введения АПМ являются пероральный и внутривенный. Все АПМ имеют пероральную форму, некоторые из них могут применяться внутривенно. На территории Российской Федерации доступны внутривенные формы вальпроевой кислоты (Конвулекс), леветирацетама (Кеппра) и лакосамида (Вимпат). В отделениях реанимации для введения в наркоз и/или лечения эпилептического статуса также применяются диазепам, мидазолам, тиопентал натрия и пропофол.

Для прекращения серийных приступов и/или эпистатуса в последнее время в России зарегистрированы диазепам для ректального введения и буккальный мидазолам.

2.2. Всасывание антиприступных медикаментов в пищеварительном тракте

Основными звеньями фармакокинетики АПМ являются абсорбция (всасывание) препарата, распределение, метаболизм (биотрансформация), экскреция (выведение). В предыдущей главе были рассмотрены пути введения АПМ в организм. Наиболее частыми для АПМ являются энтеральные (через пищеварительный тракт). В данной главе будет рассмотрено всасывание АПМ в пищеварительном тракте, как начальный этап их фармакокинетики.

Для понимания механизмов всасывания АПМ в пищеварительном тракте, необходимо рассмотреть отдельно все компоненты этого процесса.

Начнём с пищеварительного тракта. Обычно принято рассматривать только желудочно—кишечный тракт, но в процесс всасывания медикаментов также вовлечена ротовая полость. Всасывающая поверхность в ней маленькая, pH 6,8, всасываются липофильные, нейтральные, ги�